Эльмирон: отсутствие зрения | Левин Папантонио Рафферти - Адвокаты по личным травмам

Эльмирон: отсутствие зрения

Взрыв недавних исследований, проведенных в нескольких университетских медицинских центрах, недавно показал, что использование рецептурного препарата Эльмирон® может привести к ухудшению зрения у пациентов, вплоть до юридической слепоты. Elmiron® - это торговая марка пентозанполисульфата натрия («PPS»), лекарства, производимого и распространяемого Janssen Pharmaceuticals. Он продается почти двадцать пять лет и принес компании Janssen миллиардные продажи. Самые ранние клинические испытания Elmiron® с 1990-х годов выявили не только сомнительную эффективность, но и множество побочных эффектов, включая офтальмологические проблемы. Теперь, более чем два десятилетия спустя, многочисленные исследования выявили новое заболевание глаз, «макулопатию сетчатки», у многих пациентов, принимавших Эльмирон®. Исследования, касающиеся этого заболевания, показывают, что болезнь не только необратима, но и прогрессирует и может привести к нарушению центрального зрения и даже к слепоте.

Обладая антикоагулянтными свойствами, подобными гепарину, Baker Norton Pharmaceuticals первоначально исследовала препарат как антикоагулянт, но в конечном итоге разработала препарат и подала заявку на одобрение с другим показанием. Основным показанием для применения препарата является лечение редкого состояния, известного как интерстициальный цистит («ИК»), также известного как синдром боли в мочевом пузыре. IC - это очень плохо изученное состояние, симптомы которого включают хроническую боль в мочевом пузыре, частое мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию и болезненный половой акт.[1]  Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США («FDA») одобрило Elmiron® для показаний IC в сентябре 1996 года.

В конечном итоге Baker Norton была куплена Teva Pharmaceuticals, которая предоставила лицензию на использование Elmiron® компании, которая сейчас называется Janssen Pharmaceuticals. По сравнению с другими основными препаратами, глобальные продажи Elmiron® относительно скромны: продажи составляют около 300 миллионов долларов в год.[2]  Хотя срок действия патента на использование Elmiron® истек почти на десять лет, Janssen - единственная компания, которая продает PPS, и в США нет дженериков.

С самого начала Elmiron® страдал от проблем, связанных с эффективностью препарата по его единственному показанию (IC). 27 января 1993 г. FDA выпустило свое первое письмо об отказе от одобрения Elmiron®, в котором указывалось на проблемы не только с результатами клинических испытаний Elmiron, но и с некоторыми исследователями клинических испытаний, которые проводили испытания.[3]  В «Статистическом обзоре и оценке» от 8 ноября 1991 г., касающихся клинических испытаний Эльмирона®, рецензент FDA прямо заявил: «Доказательства эффективности Эльмирона для лечения интерстициального цистита очень слабые».[4]  Из-за нехватки доказательств эффективности FDA попросило Baker Norton провести дополнительное клиническое испытание без тех определенных исследователей, которые проводили предыдущие клинические испытания.[5]  Компания Baker Norton отказалась от проведения дополнительных клинических испытаний и вместо этого повторно проанализировала данные двух основных клинических испытаний.[6]  После рассмотрения этого повторного анализа FDA выпустило второе письмо об отказе от утверждения для Elmiron®, поскольку информация была «неадекватной и заявка не подлежит утверждению», и снова попросило спонсора провести еще одно клиническое испытание.[7]  Baker Norton снова отказался от проведения дополнительных клинических испытаний.[8]  После встречи с FDA спонсор согласился провести обзор базы данных неконтролируемого сострадательного использования (т. Е. не клиническое испытание) в попытке подтвердить свои утверждения об эффективности препарата.[9] 

Этот обзор данных был полностью неслепым и неконтролируемым; в результате рецензент FDA в третьем цикле статистических обзоров заметил: «Следовательно, нет статистических процедур, которые можно было бы использовать для однозначной оценки того, являются ли результаты, наблюдаемые в этих данных, результатом эффекта плацебо или использование Эльмирона ».[10]   Рецензент определил, что нельзя сказать, что доказательств было достаточно, чтобы установить, что лекарство должно быть одобрено: «Регулирующее решение для этого продукта не является четким. После рассмотрения статистических и научных фактов данное соглашение о неразглашении не подлежит утверждению ».[11]  Тем не менее, поскольку были некоторые доказательства эффективности для небольшой подгруппы исследованных пациентов, рецензент выпустил прохладную рекомендацию для утверждения в феврале 1996 года.[12]   FDA выдало одобрение NDA для Elmiron® 26 сентября 1996 г.[13]

Как только лекарство появилось на рынке, его использование расширилось и охватило гораздо более широкую популяцию, чем это изучалось в двух ключевых клинических испытаниях и обзоре базы данных о сострадательном использовании. По мере роста клинической популяции стало очевидно, что Elmiron® при клиническом применении имеет сомнительную эффективность для лечения IC. В 2003 году клиническое испытание, сравнивавшее Elmiron® с разрабатываемым препаратом, показало, что ни один из препаратов не принес никакой пользы большинству пациентов с IC.[14]  Более чем десять лет спустя гораздо более крупное многоцентровое клиническое испытание также не обнаружило статистически значимой разницы между плацебо и Эльмироном в отношении уменьшения симптомов интерстициального цистита: «Результаты этого исследования в широкой популяции пациентов с симптомами, соответствующими интерстициальному цистита не выявило лечебного эффекта по сравнению с плацебо для пентозана полисульфата натрия ».[15]

С 2016 по 2018 год офтальмологи из глазного центра Университета Эмори наблюдали у многих своих пациентов то, что они описали как новое глазное заболевание, «макулопатию сетчатки». Среди пораженных пациентов было одно главное сходство: использование Elmiron®. В исследовании Эмори изучались 6 пациентов, подвергшихся обширному воздействию Elmiron®. Врачи рассмотрели расширенную визуализацию сетчатки у каждого из 6 пациентов и наблюдали у каждого пациента форму паттерновой дистрофии, которая не соответствовала ранее идентифицированным формам макулопатии. Они описали наблюдаемую картину как наличие сильно очерченной аномальной области в центральной области макулы, характеризующейся нарастанием повреждений. Основными жалобами участников исследования были потеря зрения при слабом освещении, общее затемнение зрения, трудности с чтением и общие проблемы со зрением вблизи. Когда исследователи Emory рылись в старых файлах FDA, относящихся к процессу утверждения Elmiron® в 1990-х годах, они обнаружили многочисленные отчеты о побочных эффектах из обзора базы данных о сострадательном использовании, в которых сообщалось о серьезных проблемах с глазами, включая неврит зрительного нерва, амблиопию. и кровоизлияние в сетчатку.[16] 

После исследования Эмори многие другие исследователи начали просматривать записи своих пациентов и пришли к аналогичным выводам, в том числе по результатам исследования, которое показало, что почти у 25% пациентов, длительно принимавших Эльмирон®, были доказательства повреждения сетчатки.[17]  Исследование распространенности, проведенное Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе (UCLA), показало значительную распространенность макулопатии у изучаемых пациентов с Elmiron®: «Распространенность 20% в этой когорте исследования предполагает значительный риск макулярной токсичности для PPS- леченные пациенты ».[18]  В другом исследовании исследователи идентифицировали 10 пациентов с воздействием Elmiron®, у которых были аналогичные проблемы со зрением, но также отметили, что ни у одного из 156 человек, которых они наблюдали с IC, но без воздействия Elmiron®, не возникло никаких проблем со зрением.[19]  В одной публикации также описывалось, что макулопатия сетчатки, если она возникла, продолжала ухудшаться даже после прекращения приема Эльмирона.[20] 

Исследователи из клиники Кливленда обсудили биомеханизм, с помощью которого препарат может вызывать пигментную макулопатию. Текущее понимание того, как Эльмирон лечит ИЦ, заключается в том, что он уменьшает воспаление в эпителии мочевого пузыря, что может снизить давление, вызывающее боль, частое мочеиспускание и позывы. Это происходит из-за эффекта, который препарат оказывает на факторы роста фибробластов (FGF), которые также участвуют в передаче сигналов в тканях сетчатки, особенно в том, как сетчатка восстанавливается. Поскольку первичные изменения в глазу происходят в эпителии сетчатки, который составляет макулу, вероятно, что лекарство либо вызывает прямое клеточное повреждение из-за своего воздействия на путь FGF, либо, альтернативно, ингибирует механизм, с помощью которого сетчатка естественно ремонтирует сам.[21]

Макулопатия сетчатки - очень серьезное прогрессирующее заболевание, которое может ухудшить способность пациента фокусироваться и привести к появлению темных или очень размытых участков в центре зрения («потеря центрального зрения»).[22]   По словам ведущего исследователя Эмори, доктора Ниераджа Джайна: «Пациенты, как правило, страдают от серьезных субъективных проблем со зрением, таких как проблемы с чтением или адаптацией к тусклому освещению, бликам и слепым пятнам. На начальных стадиях состояние может привести к серьезной инвалидности, при этом некоторые пациенты соответствуют критериям юридической слепоты ».[23]  Причина потери зрения заключается в том, что это состояние вызывает «серьезную потерю эпителия сетчатки с потерей фоторецепторов» и может распространяться за пределы макулы на дальнюю периферию сетчатки.[24]  Состояние может продолжать прогрессировать, так как лекарство может секвестрироваться в эпителии сетчатки или необратимое клеточное повреждение могло начаться, когда пациент принимал лекарство, и клинические эффекты повреждения могут продолжаться со временем.[25]

Средний возраст начала ИЦ - 51 год, и в первую очередь (но не исключительно) встречается у женщин.[26]  «К сожалению, угрожающая зрению пигментная макулопатия, выявленная в этом исследовании [Эмори], необратима, и потерю зрения такого характера невозможно исправить».[27]  Янссен знал или должен был знать с самого начала создания Elmiron®, что PPS является «оптически активным».[28]  Несмотря на то, что с середины 1990-х годов компания Janssen знала об сообщениях о кровоизлиянии в сетчатку и других очень серьезных офтальмологических побочных эффектах, у Janssen не было предупреждений на этикетке Elmiron®, пока в июне 2020 года она окончательно не изменила этикетку, включив в нее предупреждение «Пигментные изменения сетчатки».

В интервью 2018 года, данном на ежегодной конференции Американской академии офтальмологии, доктор Джейн дал следующие рекомендации врачам, лечащим пациентов с Эльмироном® с симптомами лекарственной макулопатии:

Моя рекомендация - знать о препарате. Если вы видите на нем пациента, сделайте мультимодальное изображение; при необходимости отправьте его местному специалисту по сетчатке. И, если они принимают препарат и у них есть результаты, в настоящее время мы рекомендуем нашим пациентам прекратить его прием.[29]

По словам доктора Джайна, нет известного лечения для лечения макулопатии, вызванной лекарственными препаратами.[30]

Основополагающий принцип этичного лечения наркозависимости заключается в том, что врачи могут взвесить риски и преимущества препарата. В случае Elmiron®, как отметило FDA, препарат не прошел клинических испытаний в процессе утверждения FDA, которые показали статистически значимое преимущество для группы пациентов, получавших Elmiron®, а не плацебо. Многочисленные постмаркетинговые исследования подтвердили то, что FDA заподозрило на раннем этапе, но позволило продавать Elmiron®, основываясь на некоторых показателях эффективности, полученных в результате обзора базы данных о сострадательном использовании. Однако та же самая база данных выявила сообщения о побочных эффектах, связанных с глазами, и ни Бейкер Нортон, ни Янссен никогда не предупреждали о каких-либо проблемах с глазами до тех пор, пока два года после публикации исследования Эмори. Учитывая популяцию пациентов, принимающих препарат, и наблюдаемые уровни распространенности, количество пациентов с этой макулопатией сетчатки, у которых Эльмирон®, вероятно, исчисляется тысячами.

Судебные разбирательства в настоящее время находятся на очень ранней стадии, при этом несколько дел было возбуждено в нескольких местах по всей стране. Пока еще не ведется судебная тяжба по нескольким округам по делу Elmiron®, и еще слишком рано предсказывать, когда или будет ли сформирован MDL. Поскольку массовые деликтные тяжбы не были объединены, важно, чтобы адвокат с потенциальным клиентом Elmiron® удостоверился и заказал правильные записи, подтвердил правильный диагноз и использование продукта и, при необходимости, назначил помощника адвоката, разрабатывающего ответственность и общие причинно-следственные связи в случае Elmiron® посредством надежного обнаружения.

С самого начала Elmiron® был лекарством с очевидной эффективностью. Многочисленные исследователи из нескольких различных академических центров в настоящее время выявили и подтвердили очень серьезные риски, связанные с этим препаратом, которые могут включать значительную потерю зрения и даже слепоту для тех пациентов, которые принимали препарат в надежде, что это поможет при их хронической боли в мочевом пузыре. В то время как Janssen Pharmaceuticals получила миллиарды долларов дохода от этого препарата, сотни тысяч пациентов, которые надеялись, что это поможет, подверглись нераскрытому риску повреждения глаз. Потеря зрения у этих пациентов является результатом недостаточного зрения спонсоров препарата Эльмирон®.  

* Автор: Тимоти М. О'Брайен - старший акционер Levin, Papantonio, Thomas, Mitchell, Rafferty & Proctor, сертифицированный Советом штата Пенсильвания по гражданскому делу, г-н О'Брайен специализируется на сложной ответственности за продукцию и экологических судебных процессах и является Поверенный Левин Папантонио, возглавляющий проект Elmiron®.

 

[1] Дасгупта Дж. И др., Интерстициальный цистит / синдром боли в мочевом пузыре: обновленная информация, Maturitas 2009; 64(4): 212-17.

[2] Орфанные препараты в США: эксклюзивность, цены и лечение, Институт гуманитарных данных IQVIA Декабрь 2018: с. 6.

[3] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 01, письмо исполняющего обязанности директора Паулы Борштейн, доктора медицины, Эдварду Р. Губишу, доктору философии, вице-президенту по нормативным вопросам, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., С. 27-1993.

[4] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 11 Статистический обзор и оценка Эльмирона (пентозан полисульфат натрия), стр. 08.

[5] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 01, письмо исполняющего обязанности директора Паулы Ботштейн, доктора медицины, Эдварду Р. Губишу, доктору философии, вице-президенту по нормативным вопросам, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., п. 27.

[6] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 2 Статистический и медицинский обзор поправки к заявке на новый лекарственный препарат для Elmiron® (полисульфат пентозана), стр. 22.

[7] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 10, письмо заместителя директора Паулы Ботстайн, доктора медицины, Джейн Х. Хсайо, доктору философии, начальнику отдела нормативных требований, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., стр. 29.

[8] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 2 Статистический и медицинский обзор поправки к заявке на новый лекарственный препарат для Elmiron® (полисульфат пентозана), стр. 22.

[9] Id. на стр. 4-5.

[10] Id. в п. 32.

[11] Id. в п. 44.

[12] Id. на стр. 44-45.

[13] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 09, письмо исполняющего обязанности директора Паулы Бостейн, доктора медицины, Эду Митчеллу, доктору философии, вице-президенту по нормативным вопросам, Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., стр. 26.

[14] Сант Г.Р. и др., Пилотное клиническое испытание перорального полисульфата пентозана и перорального гидроксизина у пациентов с интерстициальным циститом, J Urol 2003; 170(3): 810-15.

[15] Никель Дж. С. и др., Полисульфат пентозана для лечения интерстициального цистита / синдрома боли в мочевом пузыре: выводы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Urol 2015; 193(3): 857-62.

[16] Пирс В.А. и др., Пигментная макулопатия, связанная с хроническим воздействием полисульфата пентозана натрия, Офтальмология 2018; 125: 1793-1802.

[17] Ханиф AM и др., Фенотипический спектр пентозан-полисульфат-натриевой макулопатии: мультицентровое исследование, JAMA Ophthamol 2019; 137: 1275-82; Американская академия офтальмологии. «Больше доказательств, связывающих распространенное лечение мочевого пузыря с опасным для зрения состоянием глаз: новое исследование показывает, что около четверти пациентов, подвергшихся значительному воздействию препарата, демонстрируют признаки повреждения сетчатки». ScienceDaily, 12 октября 2019 г., www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191012141218.htm.

[18] Ван Д. и др., Пентосан-ассоциированная макулопатия: распространенность, рекомендации по скринингу и спектр результатов, основанных на проспективном мультимодальном анализе, Может J Офтальмол 2020; 55(2): 116-25.

[19] Фут Дж и др., Хроническое воздействие полисульфата пентозана натрия связано с пигментными изменениями сетчатки и потерей зрения. J Urol 2019; 201 (4S, приложение): e688.

[20] Huckfeldt RM и др., Прогрессирующая макулопатия после прекращения приема пентозана полисульфата натрия, Лазеры для офтальмологической хирургии и визуализация сетчатки 2019; 50(10): 656-659.

[21] Гринли Т. и др., Re: Pearce et al .: Пигментная макулопатия, связанная с хроническим воздействием полисульфата пентозана натрия, Офтальмология 2019; 126) 7): e51.

[22] Ханиф AM и др., Фенотипический спектр пентозан-полисульфат-натриевой макулопатии: мультицентровое исследование, JAMA Ophthamol 2019; 137: 1275-82.

[23] Стюарт, А., Макулопатия на основе полисульфата пентоза: неуловимый маскарад, Журнал Eyenet 2020 (март); 28-30, в 28.

[24] Id. в 28.

[25] Id. в 29.

[26] Патель Р. и др., Заболеваемость и клинические характеристики интерстициального цистита в сообществе, Int Urogynecol J Нарушение функции тазового дна 2008; 19(8): 1093-96.

[27] Фергюсон, Т.Дж., и др., Хроническое употребление пентозана полисульфата натрия, связанное с риском заболевания, угрожающего зрению, Intl Urogynecol J 2019; 30: 337-38.

[28] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, NDA 20-193, 04, записка Сандера В. Беллмана, Директора, Химия Брач, Патриции Стюарт, химику-обозревателю.

[30] Стюарт, А., Макулопатия на основе полисульфата пентоза: неуловимый маскарад, Журнал Eyenet 2020 (март); 28-30, в 30.